Тежките sma мишки показват увреждане на органи, което не може да бъде спасено с терапия с

тежките

  • Субекти
  • Обобщение
  • Въведение
  • Резултати
  • JNJ-26481585 показва продължителна активност и повишава нивата на SMN протеин в първичните клетъчни линии на фибробластите на пациента при дози с ниска токсичност
  • JNJ-26481585 леко подобрява двигателния и тегловния фенотип на мишки със SMA, но не може да преодолее преждевременната смърт при тези животни
  • JNJ-26481585 показва положителна регулация на нивата на SMN протеин in vivo
  • SMA мишките показват забележими аномалии в множество органи, дори преди да станат очевидни двигателните дефицити
  • NMJ дефектите в мускулите на TVA се подобряват след лечение с JNJ-26481585 при животни с късен стадий SMA
  • Васкулатурата на скелетните мускули е силно засегната и не показва значително подобрение след лечение с JNJ-26481585 при животни с SMA в ранен стадий
  • Дискусия
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителна информация

Субекти

  • Медикаментозна терапия
  • Заболявания на гръбначния мозък

Обобщение

Въведение

В настоящата работа ние изучаваме пан-HDACi JNJ-26481585, който понастоящем е обект на множество фази I и II антинеопластични клинични проучвания (//www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=JNJ-26481585). 36, 37 JNJ-26481585 е производно на хидроксамова киселина, химически свързано с LBH589, което е най-мощният HDACi при повишаване на регулацията на SMN протеин в човешки пациентски фибробластни клетъчни линии, изследвани досега. 26 Подобреният фармакологичен профил и увеличеният полуживот на JNJ-26481585 в сравнение с LBH589 ни накара да тестваме това съединение in vitro и in vivo за неговата полза при SMA. 38, 39

За in vivo анализ използвахме тежък SMA модел на мишка, разработен от тайванска група. 40 Ефективна схема за размножаване (Smn -/-; SMN2 tg/tg X Smn +/−), разработена в нашата лаборатория, доведе до 50% от всяко котило, развиващо SMA (Smn -/-; SMN2 tg/0) със средна преживяемост ∼ 10 дни в чист фон BVF/N. Останалите 50% са здрави носители на SMA (Smn +/-; SMN2 tg/0) и се използват като контроли. 30

Резултати

JNJ-26481585 показва продължителна активност и повишава нивата на SMN протеин в първичните фибробластни клетъчни линии на пациента при дози с ниска токсичност

Подобряване на двигателните характеристики и прогресията на теглото при животни със SMA, лекувани с JNJ-26481585. ( да се ) Нелекувани (= Естествена история = NH) Животните със SMA спират в прогресията на теглото си около P5, докато третираните животни продължават да наддават до P9 със значителни разлики между P8 и P10. ( б ) Нелекуваните SMA NH животни показват бързо намаляване на резултатите от теста с епруветка. Животните, третирани с JNJ-26481585, поддържат двигателна ефективност до P9; N = 19 (нелекувано), N = 18 (обработено с JNJ-26481585). Стойностите показват средна стойност ± SD, ** = P