Revista Española Endocrinología Pediátrica - НОВИ ФОРМАЦИИ НА ХИДРОКОРТИЗОН В

española

ТЕКУЩО БРОЙ

Заместителното лечение с глюкокортикоиди (GC) при вродена надбъбречна хиперплазия (CAH) е класическа форма, далеч от идеалната, отразена в несъответствието на режимите и в неоптималните биохимични и клинични резултати.

В детството детската смъртност при класическите форми, измерена в края на 90-те години в Обединеното кралство, разкрива много висока степен 1, но благодарение на неонаталния скрининг и обучението за дози глюкокортикоидни стрес, смъртността е спаднала драстично, като на практика е нула 2. Въпреки корекцията на дозите на GC през последните десетилетия, все още значителен брой пациенти имат затлъстяване, хипертония и развиват ТАРТ (тумор на тестисите на надбъбречната жлеза) 3 .

В английската кохорта възрастни с CAH височината е била по-ниска от референтната популация (-14 cm при мъжете и -8 cm при жените средно), 41% са имали затлъстяване, 46% хиперхолестеролемия, 29% инсулинова резистентност, 40% остеопения и 7% остеопороза. Възприемането на здравето беше значително намалено и плодовитостта намалена 4. По-ниското качество на живот при CAH се свързва с режими на дексаметазон или преднизон, по-високо затлъстяване и инсулинова резистентност 5 .

Необходимата доза GC е в съответствие с физиологичната дневна продукция на кортизол, която се оценява на приблизително 5,7-7,4 mg/m 2/ден, по-ниска от първоначално изчислената. По-високи дози се препоръчват при HSC за потискане на надбъбречната HT HF ос и контрол на андрогенния излишък 6 .

Трябва да се отбележи, че нито един от настоящите модели не възпроизвежда физиологичния циркаден ритъм на кортизол 7, който показва надир около 00:00 и увеличение на кортизола от 2: 00-4: 00, с пик около 8:00 ч, преди събуждането, последвано от намаляване през ден 8 .

GC, препоръчан в детска възраст и пубертета, е хидрокортизон (GH), който поради своя кратък полуживот не би повлиял растежа, за разлика от преднизон или дексаметазон 9-11. В момента най-препоръчителният режим на СН се коригира според телесната повърхност и се разделя на три (или дори четири) дози 12,13, като по-голямо количество обикновено е сутрин. Бионаличността на перорална СН е близо 90-95%, но полуживотът е кратък около 60-120 минути. HC има висока пропускливост в тънките черва, главно медиирана от пасивна трансцелуларна дифузия. Разтварянето на GH в лумена на червата се счита за ограничаващ етап на абсорбция. Препоръчва се прием на СН преди хранене, тъй като приемът забавя пика на абсорбция на лекарството. За да се имитира увеличаването на кортизола призори и да достигне връх при събуждане, препоръчително е, доколкото е възможно, да се ускори сутрешният прием, дори около 5:00 сутринта.

В педиатрията се изискват ниски дози СН (0,5-5 mg) 14 и на пазара няма таблетки с тези количества, така че съединенията се правят в аптеките от натрошени таблетки за възрастни или разтвори на хидрокортизон. Тези препарати крият риск от променливост на дозата 15. Проучване, проведено в Германия, анализира GH капсули с ниски дози и показва неравномерно съдържание от 21,4% 16. В Испания има проучване с формулировка на хидрокортизон в разтвор в доза от 1 mg/mL 17. Ще представим наличните данни за Alkindi®, ново представяне на ниски дози HC в гранули.

При възрастните няма консенсус, има различни модели, включително дълъг полуживот GC. Проучване във Великобритания през 2010 г. показва тази хетерогенност (26% СН, 43% преднизолон, 19% дексаметазон или 10% комбинации). По същия начин беше доказано, че обратният режим, при който най-високата доза CG е вечер, е често срещана практика при възрастни (41%) 4. Няма обаче доказателства, че този подход води до клинична полза 18-21 .

Непрекъснатата подкожна инфузия на СН, имитираща циркадния ритъм на кортизол, е тествана както в Addison 22, така и в HSC, където е показано, че може да контролира ACTH и 17-OHP при трудно управляеми пациенти 23,24. Те са били неконтролирани проучвания, с малък брой пациенти, но се съобщава за добро приемане и значително намаляване на дневната доза СН. Тези проучвания показват, че е необходимо да се постигне по-физиологично заместване на кортизол 21 и по-практично с хидрокортизони с модифицирано освобождаване. При възрастни Plenadren® е одобрен за надбъбречна недостатъчност и Chronocort® очаква да потвърди ползата си от HSC.

НОВИ ФОРМАЦИИ НА ХИДРОКОРТИЗОН

Alkindi®

Наскоро един вид гранули на хидрокортизон е разработен от Diurnal Ltd UK за приложение в педиатрията. Infacort® е името на продукта в програмата за разработка, по-късно е преименувано на Alkindi. Това е формулировка на СН в многочастични гранули, съдържащи се в капсула хидромелоза. Капсулата се отваря и гранулите, сухи или смесени с малко количество храна, се прилагат директно в устата на новороденото дете (Фигура 1), последвано от напитка. Гранулите са с диаметър по-малък от 2 мм, така че са безопасни. Те имат помощни вещества, приети за педиатрия, които маскират горчивия вкус на СН. Срокът на годност на лекарството е по-голям от две години. Alkindi® се предлага в капсули, съдържащи дози от 0,5 mg, 1 mg, 2 mg и 5 mg СН.

Във фаза I, публикувана от Whitaker MJ през 2015 г., бяха демонстрирани добра поносимост и вкусови качества, както и биоеквивалентност по отношение на СН таблетки при здрави възрастни доброволци 14. Откритото, неконтролирано проучване от фаза 3, публикувано от Neuman през 2018 г., потвърди правилната абсорбция, вкусови качества и безопасност на Alkindi® при 24 деца под 25-годишна възраст. Те са получили доза, еквивалентна на това, което са приемали, и увеличаването на кортизола след 60 минути е 575,8 ± 299 nmol/L, достигайки нива, подобни на здравите. Всички достигнали нива на кортизол ≥150 nmol/L на час. На 4 часа 41,7% са имали концентрации на кортизол 26, но този проект не е напреднал. Проектът е подновен с компанията Diurnal Ltd, Великобритания, като се използва технология, базирана на мултичастици. Това е инертна микрокристална сърцевина, покрита с лекарствен слой и след това покрита с полимерни слоеве, които модифицират освобождаването на лекарството. Той има ентерично покритие с праг на рН 6,8, което позволява малко чревно разтваряне. Режимът два пъти дневно (10 mg в 7:00 ч. И 20 mg в 23:00 ч.) Наподобява физиологичния ритъм на кортизола.

При проучване във фаза II Chronocort® е сравнен с три дози СН при 16 пациенти с CAH и е налице намаляване на еквивалентната доза CH, по-нисък андростендион за 24 часа и намаление сутрин 17OHP 27. Проведено е проучване на фаза III в Европа, включващо 122 възрастни пациенти с класически CAH, предстои публикация, но ние ще коментираме наличните предварителни данни.