МИГЛУСТАТ В ВАДЕМЕКУМ
ОПИСАНИЕ
Миглустат е инхибитор на ензима глюкозилцерамид синтаза, който е ензимът, отговорен за първата стъпка в синтеза на повечето гликосфинголипиди. Болестта на Гоше тип 1 се причинява от функционален дефицит на глюкоцереброзидаза, ензима, който медиира разграждането на гликозилцерамид гликосфинголипид. Фактът, че глюкозилцерамидът не се разгражда, причинява лизозомно съхранение на този материал в тъканните макрофаги, което води до генерализирана патология. Макрофагите, съдържащи съхранен глюкозилцерамид, обикновено се намират в черния дроб, далака и костния мозък, а понякога и в белия дроб, бъбреците и червата. Вторичните хематологични последици включват тежка анемия и тромбоцитопения, в допълнение към характерна прогресивна хепатоспленомегалия. Скелетните усложнения включват остеонекроза и остеопения с вторични патологични фрактури. Ензимната заместителна терапия е стандартът на лечение за повечето пациенти, които се нуждаят от лечение на това заболяване.
Механизъм на действие: иМиглустат действа като конкурентен и обратим инхибитор на ензима глюкозил-церамид синтаза, първоначалният ензим в поредица от реакции, които водят до синтеза на повечето гликосфинголипиди. Целта на лечението с миглустат е да се намали скоростта на биосинтеза на гликосфинголипиди, така че количеството на субстрата за гликосфинголипиди да се намали до ниво, което позволява остатъчната активност на дефицитния глюкоцереброзидазен ензим да бъде по-ефективна (субстратна терапия за намаляване). Проучванията in vitro и in vivo показват, че миглустат може да намали синтеза на гликозилцерамид на основата на гликосфинголипиди.
Фармакокинетика: След перорална доза от 100 mg пиковите плазмени концентрации на миглустат (Tmax) се достигат в рамките на 2-2,5 часа при пациенти с болест на Гоше. Плазмените концентрации показват биекспоненциално намаляване, характеризиращо се с кратка фаза на разпределение и по-дълга фаза на елиминиране. Ефективният полуживот на миглустат е приблизително 6 до 7 часа, което прогнозира, че стационарно състояние ще бъде достигнато 1,5 до 2 дни след започване на лечение три пъти дневно. Миглустат, прилаган в дози от 50 и 100 mg три пъти дневно в продължение на 12 месеца при пациенти с болест на Гоше, показва линейна фармакокинетика.
Едновременното приложение на миглустат с храна води до намаляване на скоростта на абсорбция на миглустат (максималната серумна концентрация [Cmax] намалява с 36% и забавянето на Tmax е 2 часа, но няма статистически значим ефект върху степента на абсорбция ( AUC се намалява с 14%) Средната орална бионаличност на 100 mg миглустат капсула е приблизително 97% в сравнение с перорален разтвор, прилаган на гладно.
Миглустат не се свързва с плазмените протеини. Привидният обем на разпределение е 83-105 литра при пациенти с болест на Гоше, което показва, че миглустат се разпределя в екстраваскуларните тъкани.
Основният път на екскреция на миглустат е през бъбреците. Миглустат се екскретира непроменен с урината. Бъбречната недостатъчност има значителен ефект върху фармакокинетиката на миглустат, което води до повишена системна експозиция при тези пациенти. Няма доказателства, че миглустат се метаболизира при хора.
Ограничените данни при пациенти с болест на Fabry и нарушена бъбречна функция показват, че клирънсът на миглустат намалява с намалена бъбречна функция. Поради това лечението с миглустат не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Токсичност: Пероралното приложение на миглустат на мъжки и женски плъхове Sprague Dawley, в продължение на 2 години при дози от 30, 60 и 180 mg/kg/ден, доведе до повишена честота на тестикуларна интерстициална клетка (Leydig cell) хиперплазия и аденоми при мъжки плъхове изобщо нива на дозата. Системната експозиция при най-ниската доза е била по-ниска или сравнима с тази, наблюдавана при хора при препоръчаните дози при хора. Не е наблюдавано свързано с лекарства увеличение на честотата на тумори в нито един друг орган в
плъхове, нито мъжки, нито женски. Загубата на тегло и диария и лезии (ерозии и язви) в стомашно-чревната лигавица са основните ефекти, общи за всички видове.Други ефекти, наблюдавани при животни с дози, които водят до нива на експозиция, подобни на използваните в клиниката, включват промени в лимфоидните органи всички изследвани видове, промени в нивата на трансаминазите, вакуолизация в щитовидната жлеза и панкреаса, катаракта, нефропатия и промени в миокарда при плъхове.
Пероралното приложение на миглустат на мъжки и женски CD1 мишки в продължение на 2 години при дози 210, 420 и 840/500 mg/kg/ден (с намаляване на дозата след половин година) води до повишаване на кръвното налягане и при двата пола. на възпалителни и хиперпластични лезии в дебелото черво. Понякога се откриват карциноми на дебелото черво при всички дози, със статистически значимо увеличение в групата с по-висока доза. Значението на тези открития за хората е неизвестно. Не е имало свързано с наркотици увеличение на честотата на тумори в който и да е друг орган.
Миглустат не показва потенциал да предизвика мутагенни или кластогенни ефекти в батерията.
стандарт за изпитване на генотоксичност.
Проучванията за токсичност при многократно приложение при плъхове показват ефекти върху семенния епител на тестиса. Други проучвания разкриват промени в параметрите на сперматозоидите (подвижност и морфология), съответстващи на наблюдаваното намаляване на плодовитостта. Тези ефекти върху плодовитостта се проявяват при нива на експозиция, подобни на тези, наблюдавани при пациенти.