Exemestane Offarm
Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване
Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини
Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове
Следвай ни в:
Ароматазните инактиватори представляват нов клас лекарства с уникален механизъм на действие, който ги различава от инхибиторите на ароматазата. За разлика от анастрозола и летрозола, ароматазните инактиватори инхибират синтеза на естроген, като се свързват необратимо с ароматазата и по този начин блокират синтеза на естроген, докато се синтезират нови молекули на ароматаза.
Необратимите гасители са структурно подобни на естествените ароматазни субстрати и се разпознават като субстрати от каталитичната зона на ароматазния цитохром P450. Веднъж прикрепени към ензима, необратимите инактиватори образуват комплекс, който се свързва ковалентно и необратимо с каталитичната част на ароматазата. Тъй като необратимите инактиватори не могат да бъдат изместени от активното място в присъствието на андрогени, инактивирането на ензима е завършено и може да бъде възстановено само със синтеза на нови ензимни молекули.
Основните характеристики на екземестан са както следва:
Необратимо инактивиране на ензимния комплекс на ароматазата.
Намаляване на плазмените естрогени с повече от 90% и обща ароматизация на тялото с 98%.
Проспективно демонстрирано предимство за оцеляване в сравнение с мегестрол ацетат.
Активност при пациенти с рак на гърдата с висцерално заболяване.
Липса на кръстосана резистентност с препоръчани обратими инхибитори на ароматазата във фаза II проучване.
Механизъм на действие
Екземестанът е необратим ароматазен инактиватор, структурно свързан с естествения субстрат на андростендиона. Имитирайки естествения субстрат, той се свързва с ензима ароматаза и се обработва от него, за да се свърже необратимо с неговия активен център, причинявайки инактивирането му. Следователно ензимът никога не е достъпен за естествения субстрат. За възстановяване на ензимната активност е необходим нов синтез на ензима ароматаза. Поради необратимо инактивиране на екземестан ароматаза се получава следното:
Значително по-ниска циркулираща концентрация на естроген при жени в менопауза.
Неоткриваеми ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон.
Липса на ефект върху други ензими, участващи в стероидогенния път.
Фармакокинетичните проучвания показват, че след перорално приложение абсорбцията на екземестан е бърза и обширна (> 42%). Средните пикови плазмени концентрации от 18 ng/ml се постигат в рамките на 2 часа след приемане на единична доза от 25 mg. Стационарните плазмени концентрации се постигат в рамките на 4 дни при многократно приложение. Крайният полуживот на екземестан е 22 часа.
Екземестан има висок обем на разпределение и е широко разпространен в тъканите. Свързването на лекарството с плазмените протеини е приблизително 90%. След перорално приложение на единична радиоактивно маркирана доза, пълното елиминиране настъпва в рамките на една седмица, като равни пропорции се елиминират в урината и изпражненията.
Клирънсът на екземестан е висок, дължащ се най-вече на окисляването на метиленовата група в позиция 6 и редукцията на 17-кето групата от алдоцеторредуктази или от двата процеса едновременно. Вторичните метаболити са неактивни или по-малко активни от изходното съединение при инхибиране на ароматазата. Цитохром P450 3A4 е основният изоензим, идентифициран при окисляването на екземестан.