Последващи доказателства за нови биологични лекарства за понижаване на холестерола
* Последващи доказателства: научни доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата в ерата на медицинския нихилизъм
iPCSK-9: НОВИ ЛЕКАРСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХОЛЕСТЕРОЛ, НОВА ЕРА В СЪРДЕВО-СЪДИНЕН РИСК?
Инхибиторите на моноклонални антитела на ензима про-протеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (по-долу iPCSK-9) са нови лекарства за понижаване на холестерола в плазмата. Моноклоналните антитела са подтип на имунотерапията. Имунотерапията често се използва в онкологията, но се прилага в много области на биомедицината: сърдечно-съдови заболявания (iPCSK-9), остеопороза (денозумаб), ревматоиден артрит, псориазис и др. Техните клинични резултати обикновено са скромни и имат висока цена.
IPCSK-9 са лекарства за болнично изписване в Испания. Европейската агенция по лекарствата одобри употребата на алирокумаб, първия iPCSK-9, през май 2015 г., а малко след това испанската агенция по лекарствата също даде зелена светлина. През 2018 г. еволокумаб е одобрен. Те действат чрез инхибиране на разграждането на LDL рецептора на повърхността на хепатоцита, увеличаване на клирънса на LDL-c и намаляване на плазмения LDL-холестерол.
Въпреки че са лекарства, които засега няма да бъдат използвани в първичната помощ, моята сфера на работа и повечето, които четат тази публикация, няма да ги използват, ще ги използвам като пример за степента на доказателства или тестове, необходими за тази биомедицина осъществява интервенция. В много записи на NoGracias вече е показано, че биомедицината има сериозен проблем с качеството на първичните изследвания, с невъзможен процент изследвания с положителни резултати (95%), висок процент на оттегляния (40%) и т.н. Едно от решенията, предложени за подобряване на ситуацията, е да се направят по-добри проучвания.
Трябва да спрем да приемаме, с изключение на случаите на изключителна спешност, предубедени проучвания за прилагане на интервенция. Но ние не се учим от грешките си. Отново и отново употребата на лекарства се одобрява с едно основно клинично изпитване с пристрастия. В допълнение, в това тези лекарства също служат като пример за използването на систематични прегледи и мета-анализи за избелване на наличните научни доказателства; и съжалявам, но систематичният преглед, съставен от непосилни или предубедени проучвания, ще бъде пристрастен и проблематичен систематичен преглед, независимо колко добре е направен. Като цяло проблемът в изследванията на клиничната медицина са некачествените първични проучвания и това не е фиксирано с мета-анализ, а е решено с по-добри първични изследвания
iPCSK-9: ДОКАЗАТЕЛСТВОТО
Систематичен преглед на Cochrane от 2017 г. [1] установи 20 клинични изпитвания с iPCSK-9. От 20-те клинични проучвания 13 ги сравняват с плацебо, 2 с езетимиб и 5 с езетимиб + статини. И от тези 20 само 8 са имали честота на сърдечно-съдови заболявания като мярка за резултат; останалите 12 само са изследвали дали тези лекарства понижават нивата на холестерола. Припомнете си, че клиничните изпитвания със сурогатни резултати не служат за демонстриране на ефикасността на интервенцията. Трябва да се докаже ефикасност при мерки с тежки резултати (болест, смърт), особено ако лечението е превантивно.
Към този преглед трябва да се добави ново проучване, публикувано в New England Journal of Medicine на 7 ноември 2018 г. [2], което сравнява алирокумаб с плацебо във връзка със сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с остър коронарен синдром. Така че имаме общо 9 проучвания с твърди резултати; Ще коментирам най-важните.
От проучванията, включени в прегледа, само 3 трябва да бъдат взети под внимание, тъй като останалите са малки проучвания с доверителен интервал, обхващащ 1 и следователно те не са статистически значими. Добавянето на малки изследвания към систематичен преглед или мета-анализ не решава проблема с липсата на статистическа мощ или намалява риска от фалшиво положителни резултати. По-скоро той продължава проблема и изглежда също така избелва пристрастията на дефектните първични изследвания. Систематичният преглед на проблемни първични изследвания неизбежно ще бъде проблематичен систематичен преглед. Вероятността да сгрешите при добавяне на малки изследвания без статистическа мощност е голяма [3].
Опитите, които ще бъдат разгледани в рецензията, са: FOURIER, SPIRE-1/2 и ODISSEY LONG TERMER, към които ще добавя пробата, публикувана преди няколко месеца в NEJM, ODISSEY OUTCOMES.
Като бележка към прегледа трябва да се каже, че той счита, че всички включени проучвания са изложени на висок риск от пристрастия. Защо? Защото всички те се финансират от индустрията. Cochrane счита, че простият факт на финансиране от индустрията дава на проучванията висок риск от пристрастия.
Кокранов преглед от 2017 г. [4] (който всъщност е актуализация на по-стар) вече показа, че финансираните от индустрията проучвания са по-склонни да покажат, че намесата е по-ефективна (RR 1.27) и заключенията са по-благоприятни (RR 1.34). Това пристрастие не може да бъде открито с обичайните анализи и инструменти. Това е категория за себе си, както и липсата на маскиране или липсата на рандомизация. Изпитването ODISSEY OUTCOMES, което не е включено в прегледа, тъй като е по-късно, също има висок риск от пристрастия, тъй като се финансира от индустрията.
Систематичният преглед показва, че iPCSK-9 умерено намалява честотата на сърдечно-съдови заболявания, но без да влияе върху сърдечно-съдовата смъртност или общата.
(1) ОДИСЕЙ ДЪЛГОСРОЧНО есе[5]:
При post hoc анализ, т.е. при анализ, който не е бил уточнен преди преглед на окончателните данни, е установено 48% намаление на риска от сърдечно-съдови събития. Честотата на сърдечно-съдовите заболявания не е включена в протокола, публикуван на клиничен триал.гов като мярка за резултат. Извинете, но post hoc анализ (известен още като p-хакерство) не доказва никакви хипотези. Той служи за повдигане на нова хипотеза, която трябва да бъде демонстрирана с друго проучване. Така че, въпреки че рецензентите включиха това клинично изпитване, мисля, че то трябва да бъде изключено. Той не е предназначен за изследване на честотата на сърдечно-съдови заболявания и рискът от фалшиво положителен резултат може да бъде много висок.
Само с това проучване FDA и EMA имаха достатъчно, за да одобрят пускането на пазара на алирокумаб.
Едно проучване със сурогатни или междинни изходни мерки (нисък холестерол) и с ефект върху твърди изходни мерки (CV болест), демонстрирано в post hoc анализ!
(2) SPIRE изпитание [6]