ИБРУТИНИБ В ВАДЕМЕКУМ
IBRU TINIB
Ибрутиниб е инхибитор на тирозин киназата на Bruton, вид киназен ензим, участващ в X-свързана агамаглобулинемия (XLA) или агамаглобулинемия на Bruton, която е вид първичен имунен дефицит. Този ензим се експресира преди всичко в В лимфоцитите и експресията му е свързана с няколко патологии. Ibrutinib се използва за лечение на лимфом на мантийни клетки, хронична лимфоцитна левкемия и макроглобулинемия на Waldenström.
Механизъм на действие: Ибрутиниб е малък инхибитор на тирозин киназата на Брутон (BTK). Ибрутиниб образува ковалентна връзка с цистеинов остатък в активното място на BTK, което води до инхибиране на ензимната активност. BTK е B-клетъчна антигенна рецепторна сигнална молекула чрез цитокинови рецепторни пътища. Ролята на BTK в сигнализирането чрез рецептори на повърхността на В-клетки води до активиране на трафика на В-клетки, хемотаксис и придържане. Фармакологичните проучвания показват, че ибрутиниб инхибира злокачествената В-клетъчна пролиферация, както и клетъчната миграция и адхезия със съответно увеличение на преживяемостта.
При пациенти с рецидивиращ В-клетъчен лимфом,> 90% заетост на активното място на BTK се наблюдава в мононуклеарните клетки в периферната кръв до 24 часа след дози ибрутиниб от 2,5 mg/kg/ден (175 mg/ден за средното тегло 70 кг).
Фармакокинетика: след перорално приложение ибрутиниб се абсорбира, достигайки максимални концентрации за 1 до 2 часа. Експозицията на ибрутиниб нараства линейно с дози до 840 mg. В стационарно състояние AUC (средно ± стандартно отклонение), наблюдавано при пациенти с доза от 560 mg, е 953 ± 705 ng ? h/ml, а при пациенти с доза 420 mg е 680 ± 517 ng * h/ml. Приложението с храна увеличава Cmax и AUC на ибрутиниб съответно с 2-4 и 2 пъти, в сравнение с приложението на ибрутиниб след пости за една нощ.
Ибрутиниб се свързва в голяма степен с плазмените протеини (97,3%), без да зависи от концентрацията в диапазона от 50 до 1000 ng/ml. Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vd, ss) е 683 L, а привидният обем на разпределение в стационарно състояние (Vd, ss/F) е приблизително 10 000 L.
Ибрутиниб се метаболизира до различни метаболити от цитохром P450, CYP3A и в по-малка степен от CYP2D6. Активният метаболит, PCI-45227, е дихидродиолов метаболит с инхибиторна активност спрямо BTK, приблизително 15 пъти по-ниска от тази на ибрутиниб.
Клирънсът след интравенозно приложение е съответно 62 и 76 L/h при условия на гладно и хранене. В съответствие с високия ефект на първо преминаване, привидният перорален клирънс е приблизително 2000 и 1000 L/h, съответно при гладно и хранене. Полуживотът на ибрутиниб е 4 до 6 часа.
Ибрутиниб, главно под формата на метаболити, се елиминира главно чрез фекалии. След еднократно перорално приложение на [14 С] -ибрутиниб при здрави индивиди, приблизително 90% от радиоактивността се екскретира в рамките на 168 часа, като по-голямата част (80%) се екскретира във фекалиите и по-малко от 10% в урината. Непромененият ибрутиниб представлява приблизително 1% от радиомаркирания продукт във фекалиите и нищо в урината, а останалата част от дозата под формата на метаболити.
Ибрутиниб не се елиминира значително чрез бъбреците: отделянето на метаболити с урината възлиза на 25 ml/min не е повлияло върху експозицията на ибрутиниб. Няма данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr
Ибрутиниб се метаболизира в черния дроб. В проучване с пациенти с чернодробно увреждане е приложена единична доза от 140 mg ибрутиниб на пациенти без рак. AUC на ибрутиниб се е увеличил съответно 2,7 пъти, 8,2 пъти и 9,8 пъти при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Cmax на ибрутиниб се увеличава съответно 5,2, 8,8 и 7,0 пъти при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане в сравнение с лица с нормална чернодробна функция.
Токсичност: Не са провеждани проучвания за канцерогенност с ибрутиниб.
Ибрутиниб не е бил мутагенен в анализа за бактериална мутагенност (Ames), не е бил кластогенен при анализ на аберация на клетъчна хромозомна бозайница (СНО) и не е бил кластогенен в микроядрен анализ на костен мозък на мишки при дози до 2000 mg/kg .
Не са провеждани проучвания за плодовитост с ибрутиниб. В общите токсикологични проучвания при плъхове и кучета ибрутиниб, прилаган през устата, не води до неблагоприятни ефекти върху репродуктивните органи.
Ibrutinib причинява малформации при плъхове при експозиции 14 пъти по-високи от тези, наблюдавани при пациенти с хронична миелоидна левкемия MCL и 20 пъти по-високи от тези, наблюдавани при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия или Waldenström макроглобулинемия, получаващи доза ибрутиниб от 560 mg на ден и 420 mg mg на ден, съответно.
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ
Лечение на пациенти с мантийно-клетъчен лимфом (MCL), които са получили поне едно предварително лечение: